一、體外診斷試劑注冊的相關(guān)法律規定:

1、《體外診斷試劑注冊管理辦法》

第四條　體外診斷試劑注冊是食品藥品監督管理部門(mén)根據注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市體外診斷試劑的安全性、有效性研究及其結果進(jìn)行系統評價(jià)，以決定是否同意其申請的過(guò)程。

第十條　體外診斷試劑注冊申請人和備案人應當建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系，并保持有效運行。  

第十二條　體外診斷試劑產(chǎn)品研制包括：主要原材料的選擇、制備，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的確定，產(chǎn)品技術(shù)要求的擬訂，產(chǎn)品穩定性研究，陽(yáng)性判斷值或者參考區間確定，產(chǎn)品分析性能評估，臨床評價(jià)等相關(guān)工作。

申請人或者備案人可以參考相關(guān)技術(shù)指導原則進(jìn)行產(chǎn)品研制，也可以采用不同的實(shí)驗方法或者技術(shù)手段，但應當說(shuō)明其合理性。

第十三條　申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應當遵循體外診斷試劑安全有效的各項要求，保證研制過(guò)程規范，所有數據真實(shí)、完整和可溯源。  

第二十二條　申請人或者備案人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、臨床評價(jià)等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，擬訂產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標和檢驗方法，其中性能指標是指可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標。

第四十九條　對于已受理的注冊申請，有下列情形之一的，食品藥品監督管理部門(mén)作出不予注冊的決定，并告知申請人：

（一）申請人對擬上市銷(xiāo)售體外診斷試劑的安全性、有效性進(jìn)行的研究及其結果無(wú)法證明產(chǎn)品安全、有效的；

（二）注冊申報資料虛假的；

（三）注冊申報資料內容混亂、矛盾的；

（四）注冊申報資料的內容與申報項目明顯不符的；

（五）不予注冊的其他情形。

2、《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規定（試行）》  

3、《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細則（試行）》  

4、《體外診斷試劑研制情況現場(chǎng)核查要求》

為了規范體外診斷試劑的注冊，核實(shí)體外診斷試劑注冊申報資料的真實(shí)性，對體外診斷試劑研制情況進(jìn)行現場(chǎng)核查。保證上市醫療器械的安全、有效。

二、相關(guān)因素：  

硬件設施：環(huán)境、設施、設備、儀器等

軟件設施：組織機構、制度、人員、文件與記錄控制、設計控制、過(guò)程驗證、物料采購等

三、常見(jiàn)問(wèn)題及解決方案  

1、制度與執行：是否建立了與研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執行情況。

常見(jiàn)問(wèn)題：質(zhì)量管理體系制度是建立了，但沒(méi)有真正得到執行。

案例：某一報批產(chǎn)品作穩定性考察時(shí)，按常識其記錄吸收值已經(jīng)超出儀器測量范圍，按理需檢驗人、審核人及批準人。（涉及數據真實(shí)性、人員是否有專(zhuān)業(yè)背景？）

引申出的問(wèn)題：人員是否經(jīng)上崗培訓、培訓是否到位？

解決方案：加強人員培訓，保持各項制度得到有效執行。

2、研制人員：研制人員是否具有研制該申請品種的專(zhuān)業(yè)背景及經(jīng)歷。  

常見(jiàn)問(wèn)題1：研發(fā)人員不具備相關(guān)醫學(xué)專(zhuān)業(yè)背景。

在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)過(guò)程由于未了解目前國家相關(guān)臨床發(fā)展動(dòng)態(tài)導到開(kāi)發(fā)出來(lái)產(chǎn)品無(wú)法滿(mǎn)足臨床使用要求。

案例：某產(chǎn)品用于檢測血中相關(guān)物質(zhì)指標，然而由于這項指標與某疾病相關(guān)性不高并非醫學(xué)界公認的指標，最后沒(méi)通過(guò)注冊審評。

解決方案：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)前進(jìn)行可行性論證。

常見(jiàn)問(wèn)題2：研發(fā)人員不具備相關(guān)方法學(xué)專(zhuān)業(yè)背景

案例：某方法用于測量血液中總蛋白含量，研制資料顯示用血紅蛋白作為干擾物質(zhì)且得出結果是對檢驗結果沒(méi)影響。（1、研究人員沒(méi)有的方法學(xué)相關(guān)知識。2、數據真實(shí)性問(wèn)題？）

解決方案：提高研制人員專(zhuān)業(yè)技術(shù)水平，進(jìn)行職業(yè)道德教育。

3：試劑性能參數規定不合理

因試劑性能參數沒(méi)有統一的國家標準或行業(yè)標準。因此，部分企業(yè)為了通過(guò)注冊審評在制定標準時(shí)放寬對精密性的要求。

常見(jiàn)問(wèn)題1：某測量血液中某金屬離子濃度檢測試劑盒，其參考值范圍是136-146mmol/L,然而產(chǎn)品規定批內精密性CV≤5%，批間精密性CV≤15%，精密性規定明顯不合理，對產(chǎn)品使用安全性造成隱患。

常見(jiàn)問(wèn)題2：對同一試劑性能參數使用了不同的計算方法。如某肌肝測定試劑盒規定：批內精密性為變異系數CV≤5%，批間精密性為相對偏差（R）≤10%，批內精密性用相對標準偏差表示，批間用相對偏差表示，其中也隱含著(zhù)放寬對精密度的要求。

解決方案：由于批內精密性及批間精密性是由生產(chǎn)過(guò)程中分析測試所得，不但反應生產(chǎn)工藝的穩定性同時(shí)也可反應不同批原料之間質(zhì)量差異性。因此在生廠(chǎng)過(guò)程中若出現偏差過(guò)大，首先應考慮的是工藝穩定性或不同批次原材料的質(zhì)量差異，而不是放寬對參數值的規定。

4、量值溯源問(wèn)題  

計量學(xué)溯源性：通過(guò)一條具有規定不確定度的不間斷比較鏈，使測量結果或測量標準的值能與規定的參考標準，通常是與國家標準或國際標準聯(lián)系起來(lái)的特性。

案例：部分企業(yè)的質(zhì)控品、校準品未能明確其溯源，這就使質(zhì)控品和校準品的質(zhì)量難以保證。因此，試劑盒測定結果也無(wú)法得到保證。

解決方案：做好量值溯源工作，細化質(zhì)控品、校準品的選擇、制備、定值過(guò)程。（檢測中使用的校準品和質(zhì)控品，建立臺帳及使用記錄。記錄其來(lái)源、批號、效期、溯源途徑（或靶值轉換方法）、主要技術(shù)指標、保存狀態(tài)等信息。定期復驗其性能并保存記錄。）

5、原材料內控標準不能達到控制其質(zhì)量目的  

案例：部分企業(yè)抗體內控標準中只簡(jiǎn)單規定蛋白濃度而未規定抗體的分子量及純度、效價(jià)檢測項目，這樣的內控標準根本無(wú)法達到控制抗體質(zhì)量目的，最終生產(chǎn)出來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量也無(wú)法得到保障。

解決方案：一般情況下，主要生物原材料常規檢驗項目應為外觀(guān)、純度和分子量、蛋白濃度、效價(jià)、功能性實(shí)驗等。企業(yè)應針對這些項目對原材料相應參數做出規定以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。

6、企業(yè)未配備質(zhì)量檢測相關(guān)儀器設備

《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細則（試行）》第七十條規定：對不具備檢測能力的外購物料，企業(yè)應制定驗收規程?？梢晕袡z驗或試樣方式進(jìn)行驗證。因此，部分企業(yè)直接將購進(jìn)物料以試樣方法進(jìn)行驗證（有些廠(chǎng)家連抗體質(zhì)量也未進(jìn)行檢驗）。無(wú)法對物料相關(guān)質(zhì)量指標進(jìn)行考查，許多質(zhì)量問(wèn)題也因此產(chǎn)生。另外，使用試樣方法進(jìn)行驗證無(wú)法對因儀器設備性能原因產(chǎn)生的質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行排查。

7、研制設備、儀器：

常見(jiàn)問(wèn)題：

1、設備、儀器沒(méi)有檢定或校驗記錄、使用沒(méi)記錄。

2、儀器性能達不到研制所需，如某產(chǎn)品生產(chǎn)灌裝過(guò)程中計量達不到要求。

解決方案：定期進(jìn)行儀器檢定或校驗，并加以記錄。購賣(mài)儀器設備時(shí)應對設備型號、性能進(jìn)行論證能否滿(mǎn)足生產(chǎn)、研究所需。

8、檢驗原始記錄：

常見(jiàn)問(wèn)題：檢驗原始記錄不真實(shí)。

案例1：某產(chǎn)品檢測結果，跟據檢驗原理其檢測結果吸光度應該降低，在方法學(xué)驗證中吸光值卻是增加，結論是方法可行。

案例2：某酶法檢測試劑盒，其開(kāi)瓶穩定性規定為28天，然而跟據經(jīng)驗開(kāi)瓶后一周其酶活力就基本下降到無(wú)法檢測水平。其申報資料中卻規定28天的開(kāi)瓶穩定性且提供了穩定性試驗數據。

9、試制原始記錄：

試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時(shí)間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；

工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時(shí)間是否與申報資料一致；

對配合試劑使用的定標質(zhì)控品等是否符合要求；

供穩定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用產(chǎn)品的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；

臨床試驗的試驗數據與申報資料是否一致。