今年，由中國醫藥教育協(xié)會(huì )發(fā)起、中華醫學(xué)會(huì )心血管病分會(huì )心力衰竭學(xué)組承辦的國家級繼續教育項目“新指南，心診療——‘中國心力衰竭診斷和治療指南2014’全國指南巡講”在上海啟動(dòng)。本次會(huì )議由南京醫科大學(xué)第一附屬醫院黃峻教授主持，同院李新立教授、復旦大學(xué)附屬中山醫院周京敏教授以及多位國內知名心血管、心衰領(lǐng)域專(zhuān)家就2014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》新觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行了解讀，并深入探討了生物標志物NT-proBNP（N末端B型利鈉肽原）在急、慢性心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“心衰”）診療中的臨床作用，以加強對NT-proBNP的心衰診療價(jià)值的認識，推動(dòng)我國心衰臨床工作發(fā)展。


心衰是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最重要的心血管病之一。根據發(fā)生的時(shí)間、速度、嚴重程度可分為急性心衰和慢性心衰。據統計，全球每1,000人中就有9名心衰患者，約60%的患者會(huì )在確診5年內死亡。隨著(zhù)我國人口老齡化和心血管健康威脅因素的廣泛流行，心衰患病率未來(lái)仍將呈上升趨勢，成為全社會(huì )的一個(gè)沉重負擔和公共衛生的嚴峻挑戰。


李新立教授指出，今年年初發(fā)布的2014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新指南”），推薦BNP（B型利鈉肽）和NT-proBNP在急慢性心衰的診斷、危險分層、療效評估、預后和院內外管理中的應用，為心衰診治提供了重要的依據，有助于臨床醫生正確決策，幫助患者早診早治，有效提高生存率。


NT-proBNP輔助急性心衰臨床鑒別診斷與預后


BNP是一種有生物活性的蛋白質(zhì)，半衰期20分鐘，其體外穩定時(shí)間僅1小時(shí)，且其水平易受所選擇的藥物影響，如患者接受重組人腦BNP（rh-BNP）進(jìn)行治療時(shí)，可導至血液中BNP水平升高。對于BNP水平的升高，臨床醫生難以確定是由藥物治療、還是心功能障礙所致。


而作為無(wú)活性的NT-proBNP，半衰期為60-120分鐘，體外穩定時(shí)間長(cháng)達24小時(shí)，具有更高靈敏度，且不受rh-BNP影響，便于臨床醫生準確發(fā)現早期和輕度心力衰竭。一項入組2,429位患者的臨床研究證實(shí)，NT-proBNP對左心室舒張功能障礙篩查性能優(yōu)于BNP；入組3,916位患者的Val-HeFT實(shí)驗結果表明，NT-proBNP 對死亡率和發(fā)病率（p = 0.032）或心衰住院率（p = 0.0143）的預測比BNP更優(yōu)越；針對BNP和NT-proBNP的比較試驗發(fā)現，NT-proBNP的不精密度差異遠小于BNP。


對接受rh-BNP治療的心衰患者進(jìn)行BNP和NT-proBNP變化監測發(fā)現，BNP在治療過(guò)程中升高明顯，無(wú)法反映體內分泌BNP的濃度，且在治療結束后2小時(shí)才低于基線(xiàn)；而NT-proBNP在治療中12小時(shí)即可明顯低于基線(xiàn)水平，并在治療結束24小時(shí)達最大程度降低。由此說(shuō)明，NT-proBNP 優(yōu)于BNP，其水平變化更能準確地反映治療效果。


新指南指出利鈉肽（BNP或NT-proBNP）有助于急性心衰（AHF，Acute Heart Failure）的診斷和鑒別診斷（（I類(lèi)，A級推薦），并以BNP＜100 ng/L、NT-proBNP＜300ng/L為排除急性心衰的截點(diǎn)。


臨床上在診斷AHF時(shí)，應根據年齡和腎功能不全對NT-proBNP水平進(jìn)行分層。當50歲以下成人血漿NT-proBNP濃度＞450 ng/L，50-75歲＞900ng/L，75歲以上＞1,800 ng/L時(shí)，應診斷為AHF。因此，NT-proBNP有助于對AHF和其他病因引起的急性呼吸困難的鑒別診斷。此外，一項由麻省總醫院開(kāi)展的單中心PRIDE研究通過(guò)對NT-proBNP和臨床診斷排除心衰ROC曲線(xiàn)曲線(xiàn)進(jìn)行分析對比發(fā)現，NT-proBNP結合臨床表現可有效提高AHF診斷效率。


同時(shí)，新指南指出，利鈉肽有助于評估急性心衰嚴重程度和預后（I類(lèi)，A級推薦）。當NT-proBNP＞5,000 ng/L時(shí)，可提示心衰患者短期死亡風(fēng)險較高；若該值＞1,000 ng/L，則提示長(cháng)期死亡風(fēng)險較高。一項納入720例AHF患者的多國臨床研究ICON研究，運用多變量邏輯回歸方法分析評估AHF近期死亡率的獨立預測因子，結果顯示，NT-proBNP＞5180ng/L是AHF近期（76天）死亡率的獨立預測因子。NT-proBNP在表現為呼吸困難可疑的AHF診斷和短期預后評價(jià)方面，具有重要價(jià)值。此外，PRIDE研究同樣證實(shí)，NT-proBNP可預測AHF患者長(cháng)期死亡風(fēng)險。


NT-proBNP指導慢性心衰危險分層、治療評估


新指南推薦將BNP/NT-proBNP作為慢性心衰（CHF，Congestive HeartsFailure）患者的常規檢查（I類(lèi)，A級推薦），用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷（BNP＜35 ng/L，NT-proBNP＜125 ng/L時(shí)不支持慢性心衰診斷），以及評估CHF嚴重程度和預后（I類(lèi)，A級推薦）。


2005年，丹麥一項對367例平均年齡68.8歲（39-84歲）疑似CHF患者的研究中，所有患者均監測基線(xiàn)NT-proBNP值和左室射血分數（LVEF），以評估NT-proBNP對疑似CHF患者的診斷和預測價(jià)值。研究發(fā)現，NT-proBNP的截點(diǎn)為125ng/L，其敏感性為0.97，特異性0.46，陰性預測值達0.15，陽(yáng)性預測值為0.99，證實(shí)NT-proBNP對CHF診斷具有高特異性和敏感性。該研究結果還顯示，NT-proBNP與慢性心衰嚴重程度呈正相關(guān)。當NT-proBNP平均值為136ng/L時(shí)，LVEF＞0.40；當平均值為1643ng/L時(shí)，LVEF≤0.40；當平均值達4314ng/L時(shí)，LVEF≤0.30。2014年4月發(fā)表于《歐洲內科學(xué)雜志》的一項以色列臨床研究，共納入279例慢性收縮性心衰患者，所有患者均測量基線(xiàn)NT-proBNP水平，平均隨訪(fǎng)34±21個(gè)月，以評估NT-proBNP水平與死亡率之間的相關(guān)性。結果發(fā)現，血清NT-proBNP水平是CHF死亡率的最強預測因子，其風(fēng)險比達3.76。


此外，新指南指出，研究證據顯示利鈉肽指導治療可以降低75歲以下患者的死亡率，降低中期（9-15個(gè)月）心衰住院風(fēng)險，故可作為評價(jià)CHF患者治療效果的輔助方法（IIa類(lèi)，B級推薦）。前瞻性的單中心實(shí)驗PROTECT研究，隨機選取151位左心室收縮功能障礙的心力衰竭患者，分為兩組，一組接受目標為把NT-proBNP濃度降低至≤1,000 ng/L的標準心衰治療，另一組接受標準監護（SOC）心衰管理，發(fā)現NT-proBNP指導治療組病人總體心血管事件（58個(gè)）少于標準監護組（100個(gè)），說(shuō)明NT-proBNP指導心衰治療效果優(yōu)于標準監護。


新指南指出，心衰住院期間BNP和（或）NT-proBNP水平顯著(zhù)升高或居高不降，或降幅＜30%，均預示再住院和死亡風(fēng)險增加。一項入組182例因失代償性心衰住院患者并對其隨訪(fǎng)六個(gè)月的研究[9]，以死亡或再入院為研究終點(diǎn)，將患者分為3組：NT-proBNP下降≥30%（82人），NT-proBNP改變＜30%（49人），NT-proBNP增加≥30%（25人），結果顯示，三組患者的累積生存率呈明顯遞減，證實(shí)NT-proBNP的水平變化與6個(gè)月內再次住院和死亡有關(guān)，有效提示患者預后。


患者隨訪(fǎng)管理方面，新指南推薦使用BNP/NT-proBNP對心衰患者進(jìn)行隨訪(fǎng)監測。心衰患者應每3-6月進(jìn)行一次重點(diǎn)隨訪(fǎng)，除一般性隨訪(fǎng)內容外，建議將BNP/NT-proBNP檢測納入其中。在動(dòng)態(tài)監測中，推薦利鈉肽指導治療，急性心衰患者治療后較基線(xiàn)值降幅≥30%，可能提示治療有效；病情已穩定的患者，若BNP/NT-proBNP仍明顯增高，應繼續隨訪(fǎng)和加強治療。